di Cristina Caruso
Il ritardo mentale è definito come la riduzione delle funzioni cognitive e di adattamento, ha inizio nella fanciullezza ed ha una prevalenza stimata dell’1,5 -2 %, considerando che le stime di frequenza di lieve disabilità intellettiva differiscono tra i vari studi.
La maggior parte dei ricercatori concorda sul fatto che il ritardo mentale grave (quoziente di intelligenza inferiore a 50) ha una prevalenza dello 0,3 -0,4%. Studi genetici hanno portato all’identificazione di mutazioni in molti geni sul cromosoma X ed alcuni geni autosomici. Tuttavia, la base genetica della malattia non è ancora chiara nei bambini affetti da ritardo mentale non sindromico e non genetico. Le difficoltà nello stabilire se c’è una base genetica potrebbero essere dovute alla eterogeneità dei loci e all’ereditarietà autosomica dominante. Ciò dà un grande svantaggio riproduttivo ed ostacola l’uso di analisi di linkage e la successiva clonazione posizionale. Il sequenziamento dei geni candidati e l’impiego di una nuova generazione di tecniche di sequenziamento hanno permesso di dimostrare che una grande percentuale di casi potrebbe essere dovuta a mutazioni puntiformi de novo ed inserzioni di piccole dimensioni o delezioni. Recentemente è stato pubblicato, sulla nota rivista scientifica The Lancet, uno studio avente come scopo quello di individuare mutazioni genetiche de novo in individui con ritardo mentale non sindromico e sporadico. Per fare ciò, sono stati arruolati bambini con disabilità intellettiva e i loro genitori provenienti da dieci centri in Germania e Svizzera. I criteri d’inclusione sono stati: grave disabilità intellettiva con funzione motoria grossolana conservata, assenza di malformazioni, assenza di anomalie minori sindrome-specifici, assenza di specifici segni neurologici, assenza di varianti del numero di copie da causativi cariotipo alta risoluzione molecolare, genitori non consanguinei, e malattia sporadica . Sono state poi confrontate le sequenze geniche tra i pazienti ed i loro genitori per individuare le mutazioni presenti. Il DNA è stato estratto dai leucociti del sangue periferico e analizzato mediante exome sequencing. In tutto, i partecipanti allo studio sono stati 213. Sono stati arruolati 51 individui dalla rete tedesca Ritardo Mentale, 32 ragazze e 19 ragazzi. Tutti avevano un ritardo mentale non specifico, con quoziente intellettivo inferiore a 60. 45 (88%) nel gruppo caso e 14 (70%) nel gruppo di controllo avevano mutazioni genetiche de novo. Sono state identificate 87 mutazioni nel gruppo caso, con un tasso di mutazione di 1,71 per ogni individuo a generazione. Nel gruppo di controllo, sono state identificate 24 varianti de novo, con 1,2 eventi ogni individuo per generazione. Altri partecipanti al gruppo caso hanno avuto una perdita di funzione genica rispetto al gruppo di controllo (20/51 vs 2/20; p = 0.022), suggerendo come tale fenomeno contribuisca allo sviluppo della malattia. 16 pazienti presentavano mutazioni dei geni STXBP1, SYNGAP1 e SCN2A, geni notamente correlati con il ritardo mentale. Sono state considerate mutazioni causa di disabilità intellettiva, sei geni loss-of-function (ARIH1, CDH2, HIVEP2, SETD5, SLC6A1 e SYNCRIP) e alcuni dei geni rimanenti affetti da mutazioni missense (KCNQ3, CUX2, ZNF238, STAG1, DEAF1 e EIF2C1). Quindi mutazioni puntiformi de novo sono associate a grave, sporadico e non sindromico ritardo mentale, e coinvolgono il 45-55% dei pazienti. Una trasmissione autosomica recessiva dei geni sembra caratterizzare la popolazione studiata. Il gran numero di varianti geniche de novo, già noti essere alla base di disabilità intellettuale, è solo in parte attribuibile a fenotipi specifici. Molti pazienti non presentavano la manifestazione sindromica prevista, il che dimostra che solo il sequenziamento su larga scala è in grado di caratterizzare l’intera gamma clinica associata a mutazioni in geni specifici. Questo studio è stato finanziato dal Ministero tedesco dell’Istruzione e della Ricerca, dalla Commissione Europea e dalla Swiss National Science Foundation.
Parole chiave: Medicina 30-09-2012 ritardo mentale-the lancet-geni-trasmissione
Redazione
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