I risultati dello studio di Fase 3 AMPLIFY pubblicati
sul New England Journal of Medicine e presentati in occasione
del Congresso della International Society on Thrombosis and Haemostasis
Roma, 3 luglio 2013 – Nel trattamento della tromboembolia venosa acuta apixaban ha un’efficacia comparabile a quella dell’attuale standard di cura, con una riduzione estremamente significativa degli eventi emorragici maggiori.
Lo dimostrano i risultati dello studio AMPLIFY, annunciati da Bristol-Myers Squibb e Pfizer Inc in occasione del 24° Congresso della International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) e pubblicati online sul New England Journal of Medicine.
AMPLIFY è un trial di Fase 3 durato sei mesi, che ha arruolato 5.395 pazienti con tromboembolia venosa, o TEV, acuta, che include la trombosi venosa profonda, o TVP sintomatica, e/o l’embolia polmonare (EP).
Nel corso del trial, apixaban, come monoterapia, ha raggiunto l’endpoint primario di efficacia, dimostrandosi
non-inferiore rispetto all’attuale standard di cura (trattamento iniziale con enoxaparina per via parenterale sovrapposta e seguita da terapia con warfarin) nella riduzione complessiva di TEV sintomatica ricorrente o decesso correlato a TEV.
Apixaban ha raggiunto anche l’endpoint primario di sicurezza, mostrandosi superiore rispetto all’attuale standard di cura per quanto riguarda gli eventi emorragici maggiori, con una riduzione del rischio relativo (RRR) pari al 69%.
Cosa ancora più importante, AMPLIFY ha dimostrato risultati comparabili per gli endpoint primari di efficacia e sicurezza tra i pazienti inclusi nello studio con diagnosi di trombosi venosa profonda o embolia polmonare.
La tromboembolia venosa, o TEV, include due gravi condizioni: la trombosi venosa profonda (TVP), un coagulo di sangue in una vena, generalmente in uno degli arti inferiori, che blocca parzialmente o totalmente il flusso sanguigno, e l’embolia polmonare (EP), in cui un coagulo di sangue blocca uno più vasi sanguigni nei polmoni. La TEV è tuttora una delle principali cause di morbilità e mortalità, con circa 900.000 pazienti negli Stati Uniti e circa 1 milione di pazienti in Europa diagnosticati ogni anno. Fino al 10% dei pazienti che incorrono in TEV rischiano una recidiva che potrebbe rivelarsi fatale.
«I risultati dello studio dimostrano che apixaban, come monoterapia, ha un’efficacia comparabile rispetto allo standard di cura, con un tasso notevolmente inferiore di eventi emorragici maggiori», ha dichiarato Giancarlo Agnelli, Professore di Medicina Interna dell’Università di Perugia e Direttore del Dipartimento di Medicina Interna e Cardiovascolare Stroke-Unit dell’Ospedale Universitario di Perugia, nonché lead investigator dello studio. «I risultati di questo studio completano quelli già pubblicati dell’AMPLIFY-EXT: insieme, questi due studi forniscono una prospettiva entusiasmante per il trattamento della TEV e indicano che apixaban può rappresentare un’importante alternativa sia nella fase acuta che estesa della terapia anticoagulante per i pazienti con TEV».
Sulla base dei risultati di AMPLIFY, e di quelli di AMPLIFY-EXT, pubblicati online l’8 dicembre del 2012 sul New England Journal of Medicine e presentati in contemporanea durante una sessione straordinaria nel corso del 54° Meeting Annuale della American Society of Hematology (ASH), Bristol-Myers Squibb e Pfizer intendono procedere alla richiesta di autorizzazione per il trattamento iniziale e a lungo termine della TEV e per la prevenzione prolungata della TEV ricorrente.
Apixaban è rimborsato dal Servizio Sanitario Nazionale in Italia per la profilassi del tromboembolismo in chirurgia ortopedica maggiore (protesi d’anca e ginocchio) ed è al vaglio delle Autorità Regolatorie per la rimborsabilità nell’indicazione prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare.
Informazioni su AMPLIFY
AMPLIFY (Apixaban for the initial Management of PuLmonary embolIsm and deep vein thrombosis as First-line therapY) è uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco, che ha incluso 5.395 pazienti con EP o TVP sintomatica conclamata trattati per sei mesi. Il trial ha valutato apixaban come monoterapia (10 mg due volte al giorno per 7 giorni, seguiti dalla somministrazione di 5 mg due volte al giorno) rispetto all’attuale standard di cura (trattamento iniziale con enoxaparina per via parenterale sovrapposto a terapia con warfarin). Circa un terzo dei pazienti del trial aveva una EP al momento dell’arruolamento nello studio. Il risultato primario in termini di efficacia era rappresentato dall’endpoint composito di TEV sintomatica ricorrente (TVP non fatale o EP non fatale) o decesso correlato a TEV.
Per l’endpoint di efficacia, apixaban si è dimostrato non-inferiore rispetto a enoxaparina per via parenterale seguito da warfarin nella riduzione della TEV sintomatica ricorrente o del decesso correlato a TEV. Il risultato primario di efficacia è stato osservato in 59 pazienti del gruppo apixaban (2,3%) e 71 pazienti (2,7%) del gruppo che ha ricevuto l’attuale standard di cura (rischio relativo 0,84%; IC al 95% 0,60–1,18; P<0,0001 per la non-inferiorità).
Apixaban ha raggiunto l’endpoint primario di sicurezza di superiorità per l’emorragia grave. Eventi di emorragia grave si sono verificati nello 0,6% dei pazienti trattati con apixaban e nell’1,8% di quelli che hanno ricevuto l’attuale standard di cura (rischio relativo 0,31; IC al 95% 0,17–0,55; P<0,0001 per la superiorità). L’insieme di eventi di emorragia maggiore e non maggiori ma clinicamente rilevanti è stato osservato rispettivamente nel 4,3% e 9,7% dei pazienti del gruppo apixaban e del gruppo dell’attuale standard di cura (rischio relativo 0,44; IC al 95% 0,36–0,55). I tassi degli altri eventi avversi sono stati simili nei due gruppi.
AMPLIFY ha dimostrato un profilo di efficacia e sicurezza comparabile tra i pazienti nello studio con TVP e/o EP. Nei pazienti arruolati con TVP, il risultato primario di efficacia è stato raggiunto in 38 pazienti (2,2%) del gruppo apixaban e 47 pazienti (2,7%) del gruppo trattato con l’attuale standard di cura (rischio relativo 0,83; IC al 95% 0,54-1,26; differenza rischio [apixaban meno attuale standard di cura] -0,5%; IC al 95% -1,5–0,6).
Nei pazienti arruolati con EP, il risultato primario di efficacia è stato osservato in 21 pazienti (2,3%) del gruppo apixaban e 23 pazienti (2,6%) del gruppo trattato con l’attuale standard di cura (rischio relativo 0,90; IC al 95% 0,50–1,61; differenza di rischio -0,3%; IC al 95% -1,7–1,2).
Apixaban
Apixaban è un inibitore orale diretto del Fattore Xa. Inibendo il Fattore Xa, una proteina chiave per la coagulazione del sangue, apixaban previene la produzione di trombina e la formazione di coaguli ematici. Apixaban è approvato per la riduzione del rischio di ictus cerebrale ed embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare nei seguenti Paesi: Stati Uniti, Unione Europea, Canada, Giappone, Corea, Messico, Colombia, Russia, Israele e Australia. Apixaban è approvato per la prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (VTE, Venous Thromboembolic Events) nei pazienti adulti sottoposti a interventi chirurgici elettivi per la sostituzione del ginocchio o dell’anca nell’Unione Europea (che include 27 stati membri più Islanda e Norvegia) ed in numerosi altri Paesi del mondo. Apixaban non è approvato per questa indicazione negli Stati Uniti.
IMPORTANTI INFORMAZIONI DI SICUREZZA SU APIXABAN
AVVERTENZE SPECIALI: L’INTERRUZIONE DEL TRATTAMENTO CON APIXABAN SENZA CONTINUARE CON ADEGUATA TERAPIA ANTICOAGULANTE AUMENTA IL RISCHIO DI ICTUS CEREBRALE.
L’interruzione del trattamento con apixaban espone i pazienti a un maggiore rischio di eventi trombotici. Un aumento del tasso di ictus a seguito dell’interruzione del trattamento con apixaban è stato osservato nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare durante i trial clinici. Qualora fosse necessario interrompere la somministrazione di apixaban per un motivo diverso dall’emorragia patologica, si raccomanda vivamente di prendere in considerazione una terapia anticoagulante alternativa.
CONTROINDICAZIONI
* Emorragia attiva patologica
* Grave reazione di ipersensibilità ad apixaban (ovvero, reazioni anafilattiche)
AVVERTENZE E PRECAUZIONI
Aumentato rischio di ictus cerebrale a seguito dell’interruzione del trattamento con apixaban
L’interruzione del trattamento con apixaban in assenza di un’adeguata alternativa anticoagulante aumenta il rischio di eventi trombotici. Nei trial clinici è stato osservato un aumento del tasso di ictus nel passaggio da apixaban a warfarin nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. Qualora fosse necessario interrompere il trattamento con apixaban per un motivo diverso dall’emorragia patologica, prendere in considerazione la copertura con un altro anticoagulante.
Rischio emorragico
Apixaban aumenta il rischio di emorragia e può causare emorragia grave e potenzialmente fatale. L’uso concomitante di farmaci con effetti sull’emostasi aumenta il rischio di emorragia, inclusi l’aspirina e altri agenti antiaggreganti, altri anticoagulanti, eparina, agenti trombolitici, SSRI, SNRI ed NSAID. I pazienti devono essere istruiti sui
segnali o sui sintomi di perdita ematica e invitati a rivolgersi immediatamente a un pronto soccorso in caso di loro comparsa. Interrompere il trattamento con apixaban nei pazienti con emorragia patologica attiva.
Non è stato stabilito un modo per invertire l’effetto anticoagulante di apixaban, la cui persistenza prevista è di circa 24 ore dopo l’ultima dose (ovvero, circa due emivite). Non è disponibile un antidoto specifico per apixaban. A causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche, è improbabile che apixaban sia dializzabile.
Non si ritiene che il solfato di protamina e la vitamina K possano influenzare l’attività anticoagulante di apixaban.
Non vi è alcuna esperienza con agenti antifibrinolitici (acido tranexamico, acido aminocaproico) nei soggetti trattati con apixaban. Non esistono né un razionale scientifico di un possibile beneficio, né esperienze con gli emostatici sistemici (desmopressina, aprotinina) nei soggetti trattati con apixaban. L’uso di agenti procoagulanti per l’inversione dell’effetto anticoagulante come il concentrato di complesso protrombinico, il concentrato di complesso protrombinico attivato o il fattore VII ricombinante, può essere preso in considerazione ma non è stato valutato nel contesto di studi clinici. Il carbone attivo riduce l’assorbimento di apixaban riducendo così le concentrazioni di apixaban nel plasma.
Valvole cardiache protesiche
La sicurezza e l’efficacia di apixaban non sono state studiate con le valvole cardiache protesiche e il farmaco non è raccomandato nei pazienti portatori di tali protesi.
REAZIONI AVVERSE
Le reazioni avverse più comuni e più gravi osservate nel trattamento con apixaban sono relative al sanguinamento.
INTERRUZIONI PER INTERVENTI CHIRURGICI O ALTRI INTERVENTI
Il trattamento con apixaban deve essere interrotto almeno 48 ore prima di procedure chirurgiche o invasive elettive con rischio da moderato a elevato di emorragia intollerabile o clinicamente significativa. Il trattamento con apixaban deve essere interrotto almeno 24 ore prima di procedure chirurgiche o invasive elettive con basso rischio di emorragia o laddove l’emorragia potrebbe non essere critica per localizzazione ed essere facilmente controllata.
INTERAZIONE CON ALTRI FARMACI
Potenti inibitori sia del CYP3A4 che della P-gp
Gli inibitori di CYP3A4 e P-gp aumentano l’esposizione ad apixaban e aumentano il rischio di emorragia. Ridurre il dosaggio di apixaban a 2,5 mg due volte al giorno se in co-somministrazione con farmaci che sono potenti inibitori di CYP3A4 e P-gp (ovvero ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir o claritromicina). Nei pazienti che già assumono apixaban nel dosaggio di 2,5 mg due volte al giorno, evitare la co-somministrazione con potenti inibitori sia del CYP3A4 che del P-gp.
Potenti induttori sia del CYP3A4 che della P-gp
Gli induttori di CYP3A4 e P-gp diminuiscono l’esposizione ad apixaban e aumentano il rischio di ictus cerebrale. Evitare l’uso concomitante di apixaban con potenti induttori di
CYP3A4 e P-gp (ovvero, rifampicina, carbamazepina, fenitoina, erba di San Giovanni) perché tali farmaci diminuiscono l’esposizione ad apixaban.
Anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici
La co-somministrazione di antiaggreganti piastrinici, fibrinolitici, eparina, aspirina e l’uso cronico di NSAID aumenta il rischio di emorragia.
APPRAISE-2, un trial clinico su apixaban controllato con placebo in pazienti ad alto rischio con sindrome coronarica post-acuta trattati con aspirina o con un’associazione di aspirina e clopidogrel, è stato interrotto in anticipo per via di un maggiore tasso di emorragia con apixaban rispetto al placebo.
GRAVIDANZA – CATEGORIA B
Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati di apixaban nelle donne in stato interessante. È probabile che il trattamento aumenti il rischio di emorragia nel corso della gravidanza e durante il parto. Apixaban deve essere utilizzato in gravidanza solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio per la madre e per il feto.
Leggere per intero le Informazioni sulla prescrizione, incluse le AVVERTENZE SPECIALI, e la Guida medica disponibili sul sito www.bms.com.
La partnership Bristol-Myers Squibb/Pfizer
Nel 2007 Pfizer e Bristol-Myers Squibb hanno siglato una collaborazione a livello mondiale per lo sviluppo e la commercializzazione di apixaban, un anticoagulante orale sperimentale scoperto da Bristol-Myers Squibb. Questa alleanza globale unisce i consolidati punti di forza di Bristol-Myers Squibb nello sviluppo di farmaci cardiovascolari e la competenza ed esperienza di Pfizer nel campo della commercializzazione su scala globale.
Bristol-Myers Squibb
Bristol-Myers Squibb è un’azienda biofarmaceutica di livello mondiale dedicata a scoprire, sviluppare e rendere disponibili farmaci innovativi per malattie gravi e di forte impatto sociale. Per ulteriori informazioni, visitate il sito http://www.bms.com o seguiteci su Twitter all’indirizzo http://twitter.com/bmsnews.
Pfizer Inc.: Working together for a healthier world™
In Pfizer impegniamo ogni giorno le nostre conoscenze e le risorse a livello globale per migliorare la salute e il benessere in ogni fase della vita. Il nostro obiettivo è stabilire gli standard di riferimento in materia di qualità, sicurezza ed efficacia nelle fasi di scoperta, sviluppo e produzione di farmaci per uso umano e veterinario.
Il nostro portafoglio comprende sia farmaci biologici che basati su molecole di piccole dimensioni, vaccini, oltre che prodotti nutrizionali e di largo consumo tra i più rinomati a livello mondiale. Ogni giorno i colleghi di Pfizer operano nei Paesi industrializzati e in quelli emergenti per promuovere il benessere, la prevenzione, le terapie e le cure rivolte a contrastare le patologie più temute della nostra epoca.
In qualità di azienda leader a livello mondiale nel settore biofarmaceutico, collaboriamo con le strutture sanitarie, i governi e le comunità locali per favorire e ampliare l’accesso a cure affidabili per tutti. Da oltre 150 anni, in Pfizer, lavoriamo per un mondo più sano. Per ulteriori informazioni visitate il sito www.pfizer.com.
Redazione
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