Everolimus e sclerosi tuberosa: i risultati di EXIST-1

di Cristina Caruso

La sclerosi tuberosa è una malattia genetica che porta all’attivazione costitutiva del target della rapamicina nei mammiferi (mTOR) e la crescita d

i tumori benigni in diversi organi. La causa è il difetto nel controllo della proliferazione e differenziazione cellulare. Annoverata tra le malattie rare, ha un’incidenza di 1 su circa 6.000 individui nella popolazione generale; la reale incidenza però non è perfettamente conosciuta a causa dell’elevato numero di persone affette con segni clinici molto lievi o quasi del tutto asintomatiche che, poiché non richiedono l’intervento del medico, sfuggono facilmente alla diagnosi. La prevalenza è di circa 1 su 13.000 – 30.000 individui nella popolazione generale e di 1 su 6.800 nella popolazione di bambini d’età compresa tra 11 e 15 anni. Le crisi epilettiche sono il primo sintomo nell’80% dei casi e sono causate dai tuberi che si formano a livello del sistema nervoso centrale e che fungono da focolai epilettogeni. Per questa ragione, l’anatomopatologo Bourneville ha dato tale appellativo a questa sindrome. Oltre alle crisi epilettiche, si presenta con convulsioni, tumori benigni. A livello cerebrale, la crescita di astrocitomi subependimali a cellule giganti può mettere il pazienti in pericolo di vita a causa dell’idrocefalo che si viene ad instaurar e che pertanto richiede un trattamento chirurgico. Uno studio in aperto, di fase 1/2, ha dimostrato l’efficacia degli inibitori di mTOR, come Everolimus, nel ridurre il volume della massa tumorale. Si tratta di un farmaco già approvato dall’European Medicins Agency e che ha proseguito il suo percorso verso la fase 3. Si tratta di un trial in doppio cieco, controllato con placebo e randomizzato. I pazienti arruolati hanno un’età compresa tra 0 e 65 anni e provengono da 24 centri in Australia, Belgio, Canada, Germania, Regno Unito, Italia, Paesi Bassi, Polonia, Russia, e Stati Uniti. Il gruppo sperimentale ha assunto Everolimus per os 4,5 mg/m2 al giorno, quello di controllo ha assunto il placebo. I pazienti eleggibili presentavano una diagnosi certa di sclerosi tuberosa e almeno una lesione con un diametro di 1 cm o superiore in crescita o un astrocitoma subependimale a cellule giganti di recente insorgenza (oltre alla formazione già presente) e di dimensioni superiori o uguali a 1 cm, oppure insorgenza o peggioramento dell’idrocefalo. L’endpoint primario è stato la percentuale di pazienti con riduzione almeno del 50% del volume tumorale. L’analisi statistica è stata intention-to-treat. 117 pazienti sono stati randomizzati, 78 nel gruppo everolimus e 39 nel gruppo placebo. 27 (35%) pazienti nel gruppo everolimus hanno avuto almeno una riduzione del 50% del volume dell’astrocitoma subependimali a cellule giganti contro nessuno nel gruppo placebo (differenza 35%, 95% CI 15-52; p <0,0001). Gli eventi avversi registrati sono stati per lo più di grado 1 o 2; nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi. Più comunemente si è trattato di ulcerazioni del cavo orale (25 [32%] nel gruppo everolimus vs due [5%] nel gruppo placebo), stomatite (24 [31%] vs otto [21%]), convulsioni (18 [23 %] vs dieci [26%]), e piressia (17 [22%] vs sei [15%]). Queste evidenze supportano l’uso di everolimus per gli astrocitomi subependimali a cellule giganti associati a sclerosi tuberosa. Inoltre, potrebbe avere un ruolo nel trattamento della sclerosi tuberosa.

Fonte: http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(12)61134-9/fulltext#article_upsell

Redazione

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